दोहरे-अभिनय इम्यूनो-एंटीबायोटिक्स बैक्टीरिया में एक आवश्यक मार्ग को अवरुद्ध करते हैं और अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को सक्रिय करते हैं – साइंसडेली

विस्टार इंस्टीट्यूट के वैज्ञानिकों ने यौगिकों के एक नए वर्ग की खोज की है जो रोगाणुरोधी प्रतिरोध (एएमआर) से निपटने के लिए एक साथ तेजी से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के साथ पैन दवा प्रतिरोधी जीवाणु रोगजनकों की प्रत्यक्ष एंटीबायोटिक हत्या को जोड़ती है। ये खोज आज में प्रकाशित हुईं प्रकृति

विश्व स्वास्थ्य संगठन (WHO) ने AMR को मानवता के खिलाफ शीर्ष 10 वैश्विक सार्वजनिक स्वास्थ्य खतरों में से एक घोषित किया है। यह अनुमान है कि 2050 तक, एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी संक्रमण प्रत्येक वर्ष 10 मिलियन जीवन का दावा कर सकता है और वैश्विक अर्थव्यवस्था पर संचयी $ 100 ट्रिलियन बोझ लगा सकता है। सभी उपलब्ध एंटीबायोटिक विकल्पों के साथ उपचार के लिए प्रतिरोधी बनने वाले जीवाणुओं की सूची बढ़ती जा रही है और कुछ नई दवाएं पाइपलाइन में हैं, जिससे सार्वजनिक स्वास्थ्य संकटों को रोकने के लिए एंटीबायोटिक दवाओं के नए वर्गों की आवश्यकता होती है।

वैक्सीन और इम्यूनोथेरेपी में सहायक प्रोफेसर, फारूख डोटीवाला, एमबीबीएस, पीएचडी ने कहा, “हमने नए अणुओं को विकसित करने के लिए एक रचनात्मक, दोतरफा रणनीति बनाई, जो प्राकृतिक मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बढ़ाते हुए कठिन-से-उपचार संक्रमणों को मार सकती है।” दोहरे-अभिनय इम्यूनो-एंटीबायोटिक्स (DAIA) नामक रोगाणुरोधकों की एक नई पीढ़ी की पहचान करने के प्रयास के केंद्र और प्रमुख लेखक।

मौजूदा एंटीबायोटिक्स आवश्यक जीवाणु कार्यों को लक्षित करते हैं, जिसमें न्यूक्लिक एसिड और प्रोटीन संश्लेषण, कोशिका झिल्ली का निर्माण और चयापचय मार्ग शामिल हैं। हालांकि, बैक्टीरिया ड्रग के प्रतिरोध को एंटीबायोटिक के माध्यम से निर्देशित करने, दवाओं को निष्क्रिय करने या उन्हें बाहर पंप करने से दवा प्रतिरोध प्राप्त कर सकता है।

डोटीवाला ने कहा, “हमने तर्क दिया कि दो अलग-अलग मोर्चों पर एक साथ बैक्टीरिया पर हमला करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली का उपयोग करना उनके लिए प्रतिरोध विकसित करना कठिन बनाता है।”

उन्होंने और उनके सहयोगियों ने एक चयापचय पथ पर ध्यान केंद्रित किया जो कि अधिकांश बैक्टीरिया के लिए आवश्यक है लेकिन मनुष्यों में अनुपस्थित है, यह एंटीबायोटिक विकास के लिए एक आदर्श लक्ष्य है। मिथाइल-डी-एरिथ्रिटोल फॉस्फेट (एमईपी) या गैर-मेवलोनेट मार्ग नामक यह मार्ग, आइसोप्रेनॉइड्स के जैवसंश्लेषण के लिए जिम्मेदार है – अधिकांश रोगजनक बैक्टीरिया में सेल अस्तित्व के लिए आवश्यक अणु। इस मार्ग को अवरुद्ध करने और रोगाणुओं को मारने के लिए इसोस्प्रेनॉइड जैवसंश्लेषण में एक आवश्यक एंजाइम, लैब ने IspH एंजाइम को लक्षित किया। बैक्टीरिया की दुनिया में IspH की व्यापक उपस्थिति को देखते हुए, यह दृष्टिकोण बैक्टीरिया की एक विस्तृत श्रृंखला को लक्षित कर सकता है।

शोधकर्ताओं ने एंजाइम से बंधने की अपनी क्षमता के लिए कई मिलियन व्यावसायिक रूप से उपलब्ध यौगिकों की स्क्रीनिंग करने के लिए कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग किया, और सबसे शक्तिशाली लोगों का चयन किया जिन्होंने दवा खोज के लिए शुरुआती बिंदु के रूप में IspH फ़ंक्शन को बाधित किया।

चूंकि पहले से उपलब्ध IspH इनहिबिटर बैक्टीरियल सेल की दीवार में प्रवेश नहीं कर पाए, इसलिए Dotiwala ने Wistar के औषधीय रसायनज्ञ जोसेफ साल्विनो, Ph.D., द विस्टार इंस्टीट्यूट कैंसर सेंटर के प्रोफेसर और अध्ययन में एक सह-वरिष्ठ लेखक, उपन्यास IspH की पहचान और संश्लेषण के लिए सहयोग किया अवरोधक अणु जो बैक्टीरिया के अंदर जाने में सक्षम थे।

टीम ने प्रदर्शित किया कि IspH अवरोधकों ने प्रतिरक्षा प्रणाली को अधिक शक्तिशाली जीवाणु हत्या गतिविधि और वर्तमान सर्वश्रेष्ठ-इन-क्लास एंटीबायोटिक दवाओं की तुलना में एंटीबायोटिक-प्रतिरोधी बैक्टीरिया के नैदानिक ​​आइसोलेट्स पर इन विट्रो में परीक्षण किया है, जिसमें रोगजनक ग्राम नकारात्मक और ग्राम की एक विस्तृत श्रृंखला शामिल है। सकारात्मक बैक्टीरिया। ग्राम नकारात्मक जीवाणु संक्रमण के प्रीक्लिनिकल मॉडल में, ईएसपीएच इनहिबिटर्स के जीवाणुनाशक प्रभाव पारंपरिक पैन एंटीबायोटिक दवाओं से बेहतर प्रदर्शन करते हैं। परीक्षण किए गए सभी यौगिकों को मानव कोशिकाओं के लिए नॉनटॉक्सिक दिखाया गया था।

“अप्रत्यक्ष सक्रियता DAIA रणनीति के हमले की दूसरी पंक्ति का प्रतिनिधित्व करती है,” कुमार सिंह, पीएचडी, डॉटिवाला लैब पोस्टडॉक्टोरल साथी और अध्ययन के पहले लेखक ने कहा।

“हम मानते हैं कि यह अभिनव DAIA रणनीति एएमआर के खिलाफ दुनिया की लड़ाई में एक संभावित मील का पत्थर का प्रतिनिधित्व कर सकती है, जो एंटीबायोटिक दवाओं की प्रत्यक्ष हत्या क्षमता और प्रतिरक्षा प्रणाली की प्राकृतिक शक्ति के बीच तालमेल बना रही है,” डोटीवाला ने गूँजते हुए कहा।

Co-authors: Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, and Meenhard Herlyn from Wistar; and Maxim Totrov from Molsoft LLC.

द्वारा समर्थित कार्य: जी। हेरोल्ड और लीला वाई। मैथर्स फाउंडेशन, कॉमनवेल्थ यूनिवर्सल रिसर्च एनहांसमेंट (क्योर) प्रोग्राम और विस्टार साइंस डिस्कवरी फंड से फंड; प्यू चैरिटेबल ट्रस्ट्स ने फ़ारख डोटीवाला को एक विस्टार संस्थान भर्ती अनुदान के साथ समर्थन दिया; एडलसन मेडिकल रिसर्च फाउंडेशन और रक्षा विभाग द्वारा अतिरिक्त सहायता प्रदान की गई। Wistar संस्थान सुविधाओं के लिए कैंसर सेंटर सपोर्ट ग्रांट P30 CA010815 और नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ इंस्ट्रूमेंट अनुदान S10 OD023586 द्वारा सहायता प्रदान की गई थी।

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